Причины генных болезней (на примере эзимопатий)

 


Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (рис. 1).

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.

Причины генных болезней (на примере эзимопатий)

1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде

превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и различаются типом наследования (таблица )


Таблица 1

Генные болезни, соответствующие определенным типам наследования

Тип наследования

Заболевание

Локализация мутантного гена

Критерии наследования

аутосомно–доминантный

Синдром Ваарденбурга

2q37

(атрофия кортиева органа, врожденная глухота)

· Проявление признака у гетерозиготных носителей гена.

· При анализе родословной признак выявляется в каждом поколении.

· Пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100%.

· Различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи.

· Клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет.

· Здоровые члены семьи не могут иметь больных детей.

Синдром Марфана

15q21

(порок развития соединительной ткани)

Синдром Реклингхау-зена (нейрофибро-матоз)

22q12

(супрессор опухолевого роста)

аутосомно–рецессивный

Фенил-кетонурия (ФКУ)

12q22

(нет синтеза фенилаланин-гидроксилазы)

· Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену.

· Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

· При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении.

· Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках.

· Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова.

Гомоцисти-нурия

21q22

(нет синтеза цистатионин-синтетаза)

Галактоземия

9р13

(нет синтеза галактозо-1-фосфат-уридилтрансфе-разы

Синдром Ушера

14q

сцепленный с полом (рецессивный, сцепленный с X-хромосомой)

Синдром Мартина – Белла (ломкой Х–хромосомы)

Хq27 (? порок развития соединительной ткани)

· Мутантный ген (рецессивный) проявляется преимущественно у лиц мужского пола.

· Если отец болен, мать здорова (фенотип, генотип), то все дочери будут гетерозиготными носительницами. Половая Х–хромосома от отца передается только дочерям.

· Если отец здоров, мать фенотипически здорова (т.е. она носительница мутантного гена), то вероятность рождения больных сыновей составит 50%.

· Если мутантный ген, локализованный в Х–хромосоме, является доминантным, то он проявляется и у мужчин, и у женщин. Частота заболевания женщин в популяции в 2 раза больше.

Синдром Дюшена (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия

Хр16 (мутация гена дистрофина, кодирующего структурный белок сарколеммы).

Предыдущие материалы: Следующие материалы: