Совместимость    и    несовместимость    тканей.    Генетика    иммунитета.    Онкогены, онкобелки.

 


Тканевая совместимость (histocompatibility) - Сходство тканей донора и реципиента, благодаря которому после пересадки клеток, тканей или органов отсутствует реакция отторжения трансплантата. Тканевая совместимость обусловлена генетически детерминированной адекватностью антигенных свойств клеток донора и реципиента. Система HLA (human leukocyte antigens) - группа тканевых антигенов, являющихся продуктами генов МНС. HLA- антигены найдены на всех ядерных клетках человека в различном количестве. Иммунный ответ на этот антиген является главной причиной реакции трансплантат-хозяин. HLA - антигены контролируются генами главного комплекса гистосовместимости, который располагается в коротком плече 6- ой хромосомы. Гены или локусы системы HLA входят в три региона, каждый из которых имеет характерные генные продукты и функции. Эти регионы носят название классы - класс I, класс II и класс III. Продуктами генов класса I являются гликопротеиновые молекулы, экспрессированные на мембране почти всех ядросодержащих клеток. Регион класса II (D- область) состоит из субрегионов. Гены DP-, DQ- и DR- субрегионов кодируют HLA- молекулы с выраженным антигенным полиморфизмом. Регион класса III содержит гены, которые непосредственно вовлечены в иммунную функцию.

Тканевая несовместимость (histoincompatibility) - Отсутствие сходства между тканями донора и реципиента, приводящее к отторжению (с участием иммунной системы реципиента) клеток, тканей или органов донора после трансплантации. Как и тканевая совместимость, тканевая несовместимость определяется антигенами гистосовместимости клеток двух особей.

Иммуногенетика, комплексная научная дисциплина, сочетающая методы иммунологии, молекулярной биологии и генетики для изучения наследственных факторов иммунитета, внутривидового разнообразия и наследования тканевых антигенов, генетических и популяционных аспектов взаимоотношений макрои микроорганизма и тканевой несовместимости.

Перенесение генетических представлений в область иммунологии позволило советскому учёному В. П. Эфроимсону сформулировать эволюционно-генетическую концепцию иммуногенеза, объясняющую внутривидовое антигенное разнообразие и гетерогенность антител по специфичности. Каждая здоровая зрелая в иммунологическом отношении особь способна к иммунному ответу на тканевые антигены особи с другим генотипом. Таким образом, тканевая несовместимость — универсальная биологическая закономерность. Лишь однояйцевые близнецы и животные одной чистой линии не разделены барьером тканевой несовместимости, выраженность которой зависит от степени несходства генотипов донора и реципиента. Для успешных пересадок органов и тканей, переливаний крови и клеток костного мозга очень важно снизить до минимума величину этого несходства путём подбора совместимого донора. Изучение клеточных антигенов, их наследования и разнообразия, их обнаружение (типирование) — это те разделы Иммуногенетика, которые особенно важны для трансплантологии, трансфузиологии, иммуногематологии и клинической иммунологии.

Онкогены. Онкобелки.

В пользу генетической природы злокачественности свидетельствовали два факта: 1. Корреляции между существованием наследуемых опухолей и наличием специфических хромосомных транслокаций в клетках опухоли.2. Стабильность качественных свойств в трансформированных клетках и их передача из одного клеточного поколения в другое также свидетельствуют в   пользу   генетической   природы наследственности. Наиболее прямые  доказательства генетического контроля образования злокачественных опухолей были получены при изучении температурочувствительных мутаций у вирусов. В начале 1970-х годов были получены температурочувствительные мутанты вируса саркомы, которые трансформировали нормальные клетки в раковые только при определенной температуре. Это значит, что при этой температуре экспрессируется мутация только одного гена, и этого достаточно для того, чтобы вызвать опухолевую трансформацию и поддерживать ее. Инактивация этой мутации при другой температуре возвращала клетку в нормальное состояние. Таким образом в вирусе саркомы содержится один ген, вызывающий и поддерживающий злокачественность. Он был назван онкогеном. В конце 1970-х годов был выделен первый онкоген из вируса саркомы курицы и был назван src. LTR вирусов содержат многие из регуляторных сигналов транскрипции: сайты инициации транскрипции, полиаденилирования Вскоре было показано, что искусственное введение гена src в генетический аппарат клетки трансформирует ее и без вируса.

После этого были открыты и другие вирусные онкогены: туе, ras, abl и многие другие. Стало ясно, что опухолевые вирусы вызывают опухоли не сами по себе, а потому, что вносят онкоген в генетический аппарат клетки и закрепляют его там. Если удалить онкоген из генетического аппарата вируса, то он, не лишаясь способности размножаться и интегрироваться в геном клетки, утратит возможность вызывать формирование злокачественных опухолей.

Геномы нормальных клеток позвоночных содержат последовательности, которые похожи, но не полностью идентичны гену src, входящему в состав вируса саркомы Рауса. Поэтому их называют несколько по разному: v-src вирусный (онкоген), c-src -клеточный (протоонкоген). Эти гены регулируют нормальное поведение клетки - ее ответы на ростовые факторы, на гормоны, нормальный темп и расписание ее делений. Протоонкогены находятся под контролем других генов. Мутации протоонкогенов выводят их из-под воздействия контролирующих генов и в результате чего они становятся автономными . Как правило, опухолеродное действие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной активности протоонкогена. Так, хромосомные транслокации могут перенести протоонкоген в новое положение - под контроль постоянно активного промотора.

В результате этого переноса протоонкоген начинает работать непрерывно , не давая клетке выйти из цикла делений (туе), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро (ras), или приводя к синтезу ростовых  факторов. Некоторые опухолевые вирусы сами по себе не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с протоонкогеном, активируют его, вызывая непрерывную активность (вставочный канцерогенез)  Канцерогенные вещества и облучение обладают высокой мутагенной активностью, вызывая мутации в различных генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции  протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, кодируемого этим онкогеном.


Предыдущие материалы: Следующие материалы: