Врожденные и наследственные болезни, их распространение в человеческих популяциях. Причины возникновения наследственных и врожденных заболеваний. Хромосомные и генные болезни. Болезни с наследственной предрасположенностью. Скрининг генных дефектов.

 


До XX века главной проблемой медицины были инфекционные заболевания. Они уносили миллионы человеческих жизней. Открытие антибиотиков вложило в руки медиков эффективное орудие борьбы со многими инфекциями. Современные методы восстановительного лечения травматических повреждений, создание педиатрической службы и системы родовспоможения позволили снизить смертность среди подобных пациентов. В настоящее время медицинским работникам все чаще приходится иметь дело с наследственной патологией. Эти заболевания могут с высокой вероятностью явиться причиной инвалидности или преждевременной гибели пациента.

Наследственные болезни — это патологические состояния, в основе которых изменение наследственного материала (т.е. мутация). В развитии таких заболеваний главную роль играют нарушения в структуре гена или хромосомы. Кроме того, к наследственной патологии относят также болезни с наследственной предрасположенностью — мулътифакториалъные заболевания. Они возникают как результат совместного действия факторов внешней среды и специфического набора генов, который создает условия, способствующие развитию патологического процесса.

Любой медицинский работник сталкивается в своей практике с наследственной патологией. По данным Всемирной организации здравоохранения 5-8% новорожденных имеют такие заболевания. Из них около 3% нарушений состояния здоровья ребенка вызваны генными мутациями, 0,8—1% связаны с изменением хромосом, 2,5-3,5% случаев — врожденные пороки развития и около 1,5 % — мульти-факториальные болезни. В нашей стране примерно 3 миллиона человек страдают наследственными заболеваниями. Они нуждаются в постоянной медицинской помощи, социальной защите, поскольку часто являются инвалидами. Наследственные заболевания могут привести к преждевременной гибели человека. Так, примерно 50% младенческой смертности обусловлено этой патологией.     Практически все разделы клинической медицины включают наследственные болезни. Например, около 70% случаев нарушений зрения и 45% тугоухости относятся к этой патологии. Среди нервных болезней выделяют примерно 350 заболеваний, обусловленных генными мутациями, в дерматологии — 250 и т.д.      Необходимо отметить, что понятие «врожденные болезни» не является синонимом «наследственные болезни». Врожденная патология выявляется у ребенка при его рождении. Она может быть вызвана не только мутациями, но и одними факторами внешней среды, которые повреждают плод (внутриутробные инфекции, травмы и т.д.). В то же время, на-    следственные заболевания не всегда проявляются с момента рождения или далее в детском возрасте. Некоторые из них (например, хорея Гентингтона) могут начинаться в 40-50 лет. Кроме того, «семейные болезни» тоже не всегда являются наследственными, так как члены одной семьи обычно попадают под влияние одинаковых факторов внешней среды и могут иметь однотипные патологические нарушения. Особое значение в генетике человека приобрел термин «синдром», который широко используется в медицине. При описании наследственной патологии его используют для названия заболевания (например, синдром Дауна).       Профилактика — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают первичную, вторичную и третичную профилактики наследственной патологии.      Первичная профилактика наследственных болезней — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка. Реализуется это планированием деторождения и улучшением среды обитания человека.     Планирование деторождения включает три основные позиции.      1. Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах 21—35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией).       2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных).     3. Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.    Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека.

Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания у плода или установления диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности — решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.     Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение развития заболевания у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений. Эту форму профилактики можно назвать нормокопированием, т. е. развитие здорового ребенка с патологическим генотипом. Третичная профилактика некоторых форм наследственной патологии может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.     Предотвращение развития наследственного заболевания (нор-мокопирование) включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения.     Для некоторых наследственных заболеваний (например, резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия) возможно внутриутробное лечение.    Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию — заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта.

Генные болезни — это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500 — 1:100000 и реже.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями.

В каждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям.

Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по приблизительным оценкам содержится более 100000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие клинических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Многие генные мутации приводят к образованию таких молекулярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Важно подчеркнуть, что при отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутантных аллелей не возникают патологические реакции или болезни.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального по первичной структуре белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.

Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель —» патологический первичный продукт -» цепь последующих биохимических реакций -» клетки — органы -» организм.

Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встречается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная концентрация фенилаланина вместе с другими токсическими веществами его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействует на развивающийся мозг, что и приводит к формированию фенилпировиноградной олигофрении.

Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного гена направлено на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, пероксисомы). Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровнях у любого индивида.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др. Наиболее часто пользуются классификацией, основанной на генетическом принципе. Вторая классификация основана на клиническом принципе, т. е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, — моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и так далее. Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушения липидного обмена, стероидного обмена.

Хромосомные болезни — это большая группа врожденных наследственных заболеваний, которые клинически характеризуются наличием множественных пороков развития, а в качестве этиологической основы имеют численные или структурные аномалии хромосом.

Все хромосомные болезни можно разделить на три группы: полные формы с изменением числа хромосом; полные формы с изменением структуры хромосом; мозаичные формы с хромосомными или геномными мутациями.

В основе хромосомных мутаций, т. е. хромосомных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом, лежат следующие механизмы: транслокация (обмен сегментами различных хромосом); делеция (утрата части хромосомы); дупликация (удвоение сегмента хромосомы); инверсия (разрыв хромосомы в двух местах и поворот этого участка на 180°).

Хромосомные аномалии имеют широкий спектр клинических проявлений. Они могут быть причиной врожденных пороков развития, повторных самопроизвольных абортов, случаев мертворождения, неонатальной смертности и бесплодия.

Главными эффектами хромосомных аномалий являются летальность и врожденные пороки развития. Частота хромосомных болезней среди новорожденных составляет 5 :1000 — 7:1000; среди мертворожденных и детей, умерших в возрасте до года, — 22 :1000. Окончательный диагноз хромосомной патологии возможен только после проведения цитогенетического анализа (кариотипирования).

Массовые программы обследования людей — скрининг (от английского «screening» — просеивание) впервые были внедрены в медицинскую практику в начале XX в. в США. Определение термина «скрининг» было дано I. Wilson, G. Jugner в 1968 г. в официальном документе ВОЗ, согласно которому это предположительное обнаружение не диагностированной ранее болезни или дефектов с помощью тестов, обследований или других процедур, дающих быстрый ответ.

Основная задача просеивающих программ заключается в раннем выявлении заболеваний на доклинической стадии, когда их терапия может оказаться особенно эффективной.

Существует много различных просеивающих программ, которые имеют разные цели в зависимости от потребности общества и экономических возможностей. Иногда тестируется только одно заболевание, в других случаях используется целая серия сложных лабораторных методов для обнаружения большого числа патологических состояний. В зависимости от поставленных задач обследуются люди разного возраста или отдельных популяций. По заключению ВОЗ, скрининг является только начальным этапом в целом комплексе дальнейших диагностических и лечебных мероприятий, необходимых для коррекции состояния здоровья людей, страдающих тестируемым заболеванием.


Предыдущие материалы: Следующие материалы: