Геномный импринтинг

Для большинства генов мы наследуем две рабочие копии — одну от мамы и одну от папы. Но с импринтированными генами мы наследуем только одну рабочую копию. В зависимости от гена либо копия от мамы, либо копия от папы эпигенетически замалчивается. Молчание обычно происходит за счет добавления метильных групп во время образования яйцеклеток или сперматозоидов.
Эпигенетические метки на импринтированных генах обычно остаются на месте на протяжении всей жизни организма. Но они сбрасываются во время образования яйцеклеток и сперматозоидов. Независимо от того, произошли ли они от мамы или папы, одни гены всегда молчат в яйцеклетке, а другие всегда молчат в сперме.

Вскоре после встречи яйцеклетки и сперматозоида большинство эпигенетических меток, которые активируют и заглушают гены, удаляются из ДНК. Однако у млекопитающих импринтированные гены сохраняют свои эпигенетические метки. Импринтированные гены начинают процесс развития с наличием эпигенетических меток.
Импринтированные гены — не единственные гены, которые обходят эпигенетическое перепрограммирование в раннем эмбрионе. Изучение импринтинга может помочь исследователям понять, как другие гены перепрограммируются без потери своих эпигенетических меток.

Импринтинг уникален для млекопитающих и цветковых растений. У млекопитающих импринтировано около 1% генов.

У человека обычно есть одна активная копия импринтированного гена. Неправильное запечатление может привести к тому, что у человека будут две активные копии или две неактивные копии. Это может привести к серьезным отклонениям в развитии, раку и другим проблемам.
Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана — это два совершенно разных заболевания, но оба они связаны с одним и тем же импринтированным участком хромосомы 15. Некоторые гены в этом участке молчат в яйцеклетке, и по крайней мере один ген замолкает в сперме. Таким образом, у того, кто наследует дефект 15-й хромосомы, отсутствуют разные активные гены, в зависимости от того, от мамы или папы досталась хромосома.

Синдром Прадера-Вилли • Симптомы включают трудности в обучении, низкий рост и компульсивное переедание. • У индивидуумов отсутствует генная активность, которая обычно исходит от отца. • Бывает, когда папина копия отсутствует, или когда есть две материнские копии.
Синдром Ангельмана • Симптомы включают трудности в обучении, проблемы с речью, судороги, судорожные движения и необычайно радостное настроение. • У индивидуумов отсутствует генная активность, которая обычно исходит от матери. • Случается, когда копия мамы дефектна или отсутствует, или когда есть две копии отца.

Известно, что млекопитающих трудно клонировать. Исследователям часто приходится проходить процедуру клонирования десятки или даже сотни раз, чтобы получить единственный здоровый клон. Эпигеном, включая проблемы с импринтированными генами, вероятно, лежит в основе этой трудности.
Наиболее распространенный метод клонирования называется переносом ядра соматической клетки (SCNT). SCNT включает удаление донорского ядра из нерепродуктивной клетки (часто клетки кожи или молочной железы) и помещение его в яйцеклетку, у которой было удалено ядро.
Клоны имеют аномальные эпигеномы, что может привести к множеству проблем. Эпигенетические проблемы с клонами, вероятно, возникают по двум причинам. Во-первых, донорское ядро ​​происходит от дифференцированной клетки с уже имеющимися эпигенетическими метками. Эти метки включают или выключают гены и позволяют клетке выполнять свои обязанности. После переноса донорского ядра яйцеклетка делает все возможное, чтобы стереть эпигенетические метки. Но процесс ошибочный, отсроченный и незавершенный.
Во-вторых, эпигенетические метки в донорском ядре были скопированы несколько раз. В то время как механизм, который копирует код ДНК, точен (он совершает примерно одну ошибку на полмиллиарда), механизм эпигенетического копирования работает неряшливо. В некоторых случаях частота ошибок может достигать 1 из 25. Неправильно скопированные эпигенетические метки даже на очень небольшом количестве импринтированных генов в донорском ядре могут иметь серьезные последствия во время развития полученного эмбриона.

Овца Долли была первым млекопитающим, клонированным с помощью переноса ядра соматической клетки (SCNT). Узнайте больше о SCNT в Click and Clone

Ученые выдвинули ряд гипотез, объясняющих, почему у млекопитающих происходит импринтинг. Одна из них, гипотеза генетического конфликта, предполагает, что импринтинг вырос из конкуренции между самцами за материнские ресурсы.
У некоторых видов более одного самца могут дать потомство от одного помета. Домашняя кошка, например, может спариваться более одного раза во время течки и иметь помет котят от двух или более отцов. Если котята одного отца вырастут крупнее остальных, его потомство с большей вероятностью доживет до зрелого возраста и передаст свои гены. Так что в интересах генов отца производить более крупное потомство. Более крупные котята смогут конкурировать за материнские ресурсы за счет котят другого отца.
С другой стороны, лучшим исходом для генов матери было бы, чтобы все ее котята дожили до зрелого возраста и воспроизводились. Только мать будет обеспечивать своих котят питательными веществами и защитой на протяжении всей беременности и после рождения. Она должна быть в состоянии разделить свои ресурсы между несколькими котятами, не ставя под угрозу свои собственные потребности.
Оказывается, многие импринтированные гены участвуют в росте и метаболизме. Отцовский импринтинг благоприятствует производству более крупного потомства, а материнский импринтинг способствует более мелкому потомству. Часто материнские и отцовские импринтированные гены работают по одним и тем же путям роста. Этот конфликт интересов вызывает эпигенетическую битву между родителями — своего рода родительское перетягивание каната.

Ген Igf2 (но не ген рецептора Igf2) также импринтирован у человека. Ген Igf2 кодирует гормон, который стимулирует рост во время эмбрионального и внутриутробного развития. Метиловые метки обычно заглушают материнский ген Igf2. Но мутация ДНК или «эпимутация» (отсутствие метильных меток) могут активировать его, что приводит к появлению двух активных копий гена.
Активация материнского гена Igf2 во время формирования яйца или на очень раннем этапе развития вызывает синдром Беквита-Видеманна (BWS). В то время как дети с BWS имеют множество симптомов, наиболее распространенным и очевидным признаком является избыточный рост. Дети с BWS рождаются крупнее своих сверстников на 95%. Они также имеют повышенный риск развития рака, особенно в детстве.
BWS происходит примерно один раз на 15 000 рождений. Однако у детей, которые были зачаты в лаборатории с помощью искусственных репродуктивных технологий (ВРТ), частота BWS может достигать 1 на 4000. Это и другие свидетельства ошибок импринтинга побуждают некоторых призывать к дальнейшему изучению безопасности обычных лабораторных процедур ВРТ.

Импринтированные гены находятся под большим селективным давлением, чем нормальные гены. Это связано с тем, что одновременно активна только одна копия. Любые изменения в этой копии будут выражены. Не существует «резервной копии», чтобы замаскировать его последствия. В результате импринтированные гены эволюционируют быстрее, чем другие гены. И паттерны импринтинга — какие гены молчат в яйцеклетках и сперматозоидах — также быстро эволюционируют. Они могут сильно различаться у близкородственных видов.
Львы и тигры обычно не встречаются в природе. Но они могут очень хорошо ужиться в неволе, где иногда производят гибридное потомство. Потомство выглядит по-разному, в зависимости от того, кто мать. Самец льва и самка тигра рождают лигра — самого крупного из больших кошек. Самец тигра и самка льва рождают тигрона, кошку примерно такого же размера, как и ее родители.
Разница в размерах и внешнем виде между лигерами и тигонами частично связана с по-разному импринтированными генами родителей. Другие животные также могут скрещиваться с аналогичными результатами. Например, лошадь и осел могут произвести мула или лошака.

Паттерны импринтинга часто различаются даже у близкородственных животных, таких как тигры и львы.

Импринтированные гены особенно чувствительны к сигналам окружающей среды. Поскольку импринтированные гены имеют только одну активную копию и не имеют резервной копии, любые эпигенетические изменения или «эпимутации» будут оказывать большее влияние на экспрессию генов.
Сигналы окружающей среды также могут влиять на сам процесс импринтинга. Импринтинг происходит во время формирования яйцеклеток и сперматозоидов, когда добавляются эпигенетические метки, чтобы заглушить определенные гены. Диета, гормоны и токсины могут влиять на этот процесс, влияя на экспрессию генов в следующем поколении.