«Черновой вариант» генома человека

Онлайн школа английского языка нового поколения. Более 7 лет предоставляет обучение английскому языку по Skype (Скайп) и является лидером данного направления! Основные преимущества:

  • Вводный урок бесплатно;
  • Большое число опытных преподавателей (нейтивов и русскоязычных);
  • Курсы НЕ на определенный срок (месяц, полгода, год), а на конкретное количество занятий (5, 10, 20, 50);
  • Более 10 000 довольных клиентов.
  • Стоимость одного занятия с русскоязычным преподавателем - от 600 рублей, с носителем языка - от 1500 рублей

Узнать детали


Основные характеристики «чернового варианта» генома суммированы в табл.1. Прежде всего необходимо отметить, что секвенирован не весь геном, а только около 90% нуклеотидной последовательности ДНК эухроматических районов хромосом. Размер эухроматической части генома составляет около 2,9 млрд пар нуклеотидов. Технически наиболее сложными для секвенирования оказались сателлитная ДНК теломерных и околоцентромерных участков хромосом, сильно спирализованные   области интеркалярного (внутрихромосомного) гетерохроматина, а также небольшие интерстициальные фрагменты, так называемые гэпы (gap). Эти участки генома пока остаются нерасшифрованными. Кроме того, к  2001 г. были секвенированы геномы лишь нескольких человек. Допустимая погрешность секвенирования в этом случае составляет одну ошибку на 104 пар нуклеотидов. В 2000 г. только хромосомы  21 и 22 были просеквенированы двумя большими международными группами с более высокой точностью.

Как следует из приведенных данных (табл.1), только 1,2% всей ДНК кодирует структуру молекул белков, тогда как более 80% ДНК представлено повторяющимися нуклеотидными последовательностями различной протяженности, более половины которых составляет так называемая «паразитическая» («эгоистическая») ДНК, функции которой остаются неизвестными. В конце 2002 г. при сравнительном компьютерном анализе геномов человека и лабораторной мыши сделано поразительное наблюдение, позволившее предположить, что именно в повторяющихся участках геномной ДНК (в том числе и в «эгоистической» ДНК) закодирована информация, обеспечивающая всю программу индивидуального развития, то есть, всю партитуру «симфонии жизни», проигрываемой на молекуле ДНК.

Другая особенность заключается в том, что структура геномов людей разных национальностей, разных расовых и этнических групп на 99,9% идентична. Межиндивидуальная вариабельность даже при секвенировании генов представителей белой, желтой и черной рас не превысила 0,1% и была обусловлена, главным образом, однонуклеотидными заменами. Такие замены очень многочисленны, они встречаются через каждые 1-2 пары нуклеотидов и их общее число оценивается в 3,2 млн. (табл.1). Предполагают, что половина всех однонуклеотидных замен (примерно 1,5 млн.) приходится на смысловую (экспрессирующуюся) часть генома. Именно эти замены, как оказалось, особенно важны для молекулярной диагностики наследственных болезней и играют основную роль в генетическом полиморфизме человека.

Таблица 1

Основные характеристики первого («чернового») варианта генома человека.

.

Предварительные оценки

Общая длина молекулы ДНК

1,5-1,7 м

Число нуклеотидов

3,3×109

Общая характеристика

Просеквенировано (установлена первичная последовательность нуклеотидов)

90%

Допустимая частота ошибок

1×104

Частота ошибок секвенирования хромосом 21 и 22

1×106

Несеквенировано

10%

Общая структура ДНК генома

Повторяющиеся последовательности

45-50%

Транскрибируемая часть составляет:

Всего

Транскрибируется в РНК

Транслируется до белков (экзонная часть генома)

 

28-30%

23-25%

5%

Кодирует синтез всех белков организма

1,2%

«Паразитическая» ДНК

45%

Короткие повторы (микросателлитная ДНК)

3%

Длинные геномные повторы

5%

Генетический полиморфизм

Идентичность геномов разных индивидуумов

99,9%

Межиндивидуальная вариабельность

0,1%

Общее число однонуклеотидных замен

3,2×106

Число «значимых» (внутригенных) однонклеотидных замен

1,5×106

Число генов

Хромосома 21

225

Хромосома 22

525

Всего определено

Human Genome Project

Celera Genomics

 

31780

38114

Всего идентифицировано

Human Genome Project

Celera Genomics

 

22000

26000

Картировано на хромосомах

14065

 

Важнейшим итогом создания «чернового варианта» генома стало определение общего числа генов человека (около 35000-37000), большая часть которых (около 22000) уже идентифицирована и половина из них (11000) картирована на индивидуальных хромосомах. К 2003 г. были идентифицированы, клонированы и изучены на присутствие мутаций гены практически всех простых наиболее частых наследственных заболеваний.

При расшифровке первичной структуры генома человека установлены следующие его особенности:

  • размер генома человека оценен в 3164,7 м.п.н.;
  • средний размер одного гена около 3 т.п.н., а самого большого из известных на сегодняшний день – гена дистрофина – 2,7 м.п.н.;
  • до сих пор почти ничего неизвестно о функциях почти половины всех генов человека;
  • повторяющиеся последовательности генома не кодируют белки, но они важны для поддержания структуры и функции хромосом и содержащихся в них генов. Кроме того, некоторые из них могут кодировать так называемые малые, или интерфирирующие РНК;
  • за последние 50 млн. лет в геноме человека, в отличие от генома мыши, отмечается резкое снижение включения новых повторяющихся последовательностей;
  • районы хромосом, обогащенные ГЦ-парами (светлые участки), содержат много генов;
  • районы хромосом, богатые АТ-блоками (темноокрашенные участки), содержат мало генов;
  • гены сосредоточены в областях генома, которые отделены друг от друга протяженными районами некодирующей ДНК;
  • смысловые (структурные) гены отделены от бессмысленной «эгоистической» ДНК протяженными монотонными последовательностями из ГЦ-пар, длиной до 30 т.п.н. (так называемыми CpG-островками), которые регулируют функциональную активность генов;
  • в отличие от человека, гены у других организмов более равномерно распределены вдоль хромосом;
  • благодаря особенностям считывания генетической информации (транскрипции) и химическим модификациям продуктам трансляции РНК (белков), у человека во много раз больше белков, чем у дрозофилы или нематоды, то есть с одного гена может считываться информация для синтеза нескольких белков с различными функциями;
  • большинство белков человека тождественны или очень похожи на белки дрозофилы, нематоды и даже растений, но семейства белков, отвечающих за процессы раннего онтогенеза и иммунитет, у человека более многочисленны и разнообразны;
  • только 94 из 1278 семейств белков, закодированных в геноме человека, свойственны лишь позвоночным;
  • пока идентифицировано только около 300 генов, отличающих геном человека от генома лабораторной мыши;
  • число повторов в геноме человека (50%) много больше, чем у пшеницы (11%), нематоды (7%) и мухи (3%);
  • в геноме человека уже идентифицированы 1,4 млн однонуклеотидных замен, что очень важно для быстрого картирования новых генов и для изучения генетической предрасположенности к частым (мультифакториальным) заболеваниям, а также для разработки основ индивидуальной (персонифицированной) медицины;
  • число спонтанных мутаций в сперматозоидах человека превышает таковое в яйцеклетках, что, по-видимому, отчасти связано с большим числом клеточных делений при сперматогенезе.

В конце 2002 г. появилась информация, что с высокой точностью (99,99%) завершено секвенирование еще 8 хромосом: 5, 6, 7, 14, 16, 19, 20 и Y, и программа «Геном человека» к сентябрю 2002 г. уже выполнена на 87% и полностью будет завершена к апрелю 2003 г..

Краткие сведения о хромосомах человека.

Хромосома 1 человека — самая большая из 23 человеческих хромосом, одна из 22 аутосом человека. Хромосома содержит около 248 млн. пар оснований, что составляет примерно 8 % всего материала ДНК человеческой клетки. В настоящее время считается, что на хромосоме 1 находятся 4234 гена, что выше ранее сделанных прогнозов относительно количества генов, которые основывались на размерах хромосомы.

Последовательность нуклеотидов хромосомы 1 была получена и опубликована последней в рамках проекта «Геном человека», спустя два десятилетия после его начала.

Известно 890 генетических заболеваний, связанных с хромосомой 1; перестройки и мутации в этой хромосоме приводят к раку и многим другим заболеваниям. Ниже перечислены некоторые заболевания связанные с генами хромосомы 1: болезнь Паркинсона аутосомно-рецессивного типа с ранним проявлением; болезнь Альцгеймера; галактоземия; глаукома; дистрофия роговицы Шнайдера; первичная аутосомно-рецессивная микроцефалия; рак молочной железы; рак предстательной железы и многие другие болезни.

Хромосома 2 вторая по величине в кариотипе человека. Хромосома содержит более 242 млн. пар оснований, что составляет почти 8 % всего материала ДНК человеческой клетки. Хромосома 2 содержит около 3080 генов.

Заболевания, связанные с генами хромосомы 2: бессиндромная глухота; детский первичный латеральный склероз; наследственный неполипозный колоректальный рак; первичная лёгочная гипертензия; сахарный диабет взрослого типа у молодых и т.д.

Последние исследования показывают, что гены на хромосоме 2 могут играть важную роль в человеческом интеллекте.

 Хромосома 3 человека содержит почти 200 млн. пар оснований, что составляет примерно 6,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. В настоящее время считается, что на хромосоме 3 находятся 1960 генов.

Некоторые заболевания, связанные с генами хромосомы 3: аритмогенная дисплазия правого желудочка; аутизм; бессиндромная глухота; блокада сердца, прогрессирующая и непрогрессирующая; диабет; дистрофический буллезный эпидермолиз; катаракта; лимфома; лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом; рак груди; рак лёгких;  рак поджелудочной железы; рак толстой кишки;  рак яичников и другие.

Хромосома 4 содержит более 191 млн. пар оснований, что составляет примерно 6—6,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. В настоящее время считается, что на хромосоме 4 находятся от 700 до 1100 генов.

Заболевания, связанные с хромосомой 4: ахондроплазия ; бессиндромная глухота; болезнь Паркинсона; гипохондроплазия; рак мочевого пузыря; себоррейный кератоз; танатофорная карликовость и многие другие.

 Хромосома 5 человека — одна из 23 человеческих хромосом. Хромосома содержит около 181 млн. пар оснований, что составляет почти 6 % всего материала ДНК человеческой клетки. Являясь одной из самых больших человеческих хромосом, она тем не менее имеет одну из самых низких плотностей генов. Это частично объясняется наличием большого количества бедных генами участков, в которых наблюдается значительный уровень некодирующих консервативных последовательностей, идентичных имеющимся у немлекопитающих позвоночных, что позволяет предположить их функциональную важность. В настоящее время считается, что на хромосоме 5 находятся от 900 до 1300 генов.

Болезни и расстройства, связанные с хромосомой 5: болезнь Паркинсона; гранулярная дистрофия роговицы типа I и типа II; никотиновая зависимость; семейный аденоматозный полипоз; синдром кошачьего крика; спинальная мышечная атрофияи т.д.

Хромосома 6 содержит более 171 млн. пар оснований, что составляет от 5,5 до 6 % всего материала ДНК человеческой клетки. В настоящее время считается, что на хромосоме 6 находятся от 1100 до 1600 генов.

На хромосоме 6 находится главный комплекс гистосовместимости, который содержит более 200 генов, связанных с иммунным ответом организма и играющих жизненно важную роль при трансплантации органов.

Болезни и расстройства, связанные с хромосомой 6: аутосомно-рецессивный поликистоз почек; ревматоидный артрит;  сахарный диабет 1-го типа; системная красная волчанка; эпилепсия; ювенильный паркинсонизм и др.

 Хромосома 7 содержит более 158 млн. пар оснований, что составляет от 5 до 5,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. В настоящее время считается, что на 7-й хромосоме находятся от 1000 до 1400 генов.

Заболевания: шизофрения; сахарный диабет взрослого типа у молодых; муковисцидоз; врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков и т.д.

Хромосома 8 содержит около 145 миллионов пар оснований, что составляет от 4,5 % до 5 % всего генного материала клетки.

На короткое плечо хромосомы 8 приходится около 45 млн. пар оснований или около 1,5 % генома. Здесь описано 484 гена и 110 псевдогенов; около 8 % генов участвуют в развитии и работе мозга, около 16 % ассоциированы с раковыми опухолями. Уникальная черта короткого плеча хромосомы 8 — участок длиной примерно 15 мегабаз, на котором отмечено большое отличие генетического кода человека от его ближайшего живущего родственника — шимпанзе. Возможно, повышенная частота мутаций на этом участке отчасти ответственна за эволюцию человеческого мозга.

Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 700 до 1000 генов.

Заболевания, связанные с хромосомой 8: лимфома Буркита; синдром Вернера.

Хромосома 9 содержит около 145 млн. пар оснований, составляя от 4 % до 4,5 % всего клеточного материала ДНК.

По разным оценкам, 9-я хромосома содержит от 800 до 1200 генов.

Некоторые заболевания, ассоциированные с генами хромосомы 9: атаксия Френдриха; болезнь Танжера; галактоземия; злокачественная меланома; семейная дизавтономия; синдром Элерса-Данло; туберозный склероз; хроническая миелоидная лейкемия; цитрулинемия.

Хромосома 10 содержит около 135 млн. пар оснований и составляет от 4% до 4.5% клеточного материала ДНК. По разным оценкам, содержит от 800 до 1200 генов.

Заболевания, связанные с хромосомой 10: атрофия Gyrate; болезнь Рефсума.

Хромосома 11 содержит почти 139 млн. пар оснований, что составляет от 4 до 4,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. По последним данным хромосома содержит от 1300 до 1700 генов. Недавнее исследование показало, что средняя плотность генов на 11-й хромосоме составляет 11,6 гена на 1 млн. пар оснований; среди этих генов были выявлены 1524 кодирующих гена и 765 псевдогенов.

Это одна из самых богатых генами хромосом человека, и, соответственно, с ней связано большое количество различных генетических расстройств — 171 заболевание: атаксия талангиектазия ;  бета-талассемия;  болезнь Беста; болезнь Ниманна-Пика; дефицит бета-кетотиолазы; диабет; множественная эндокринная неоплазия; онкоген HRAS; семейная Средиземноморская лихорадка; серповидно-клеточная анемия и др.

Из 856 генов обонятельных рецепторов человека, более 40 % находятся 11-й хромосоме.

Хромосома 12 содержит почти 134 млн. пар оснований, что составляет от 4 до 4,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. По последним данным хромосома содержит от 1000 до 1300 генов.

Некоторые заболевания, ассоциированные с генами хромосомы 12: болезнь фон Виллебранда; метилмалоновая ацидемия; синдром Зелвегера; тирозинемия; фенилкетонурия.

Хромосома 13 содержит более 115 млн. пар оснований, что составляет от 3,5 до 4 % всего материала ДНК человеческой клетки. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 300 до 700 генов.

С хромосомой 13 связаны заболевания: синдром Патау; аутосомно-рецессивная нейросенсорная глухота; болезнь Вильсона; пропионовая ацидемия; рак молочной железы.

Хромосома 14 содержит примерно 107 млн. пар оснований, что составляет от 3 до 3,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 700 до 1300 генов.

Заболевания, связанные с хромосомой 14: болезнь Альцгеймера; болезнь Краббе; болезнь Ниманна-Пика; дефицит альфа-1-антитриптисина.

Хромосома 15 содержит более 102 млн. пар оснований, что составляет от 3 до 3,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 700 до 900 генов.

Некоторые заболевания, ассоциированные с генами хромосомы 15: болезнь Тея-Сакса; изовалериановая ацидемия; синдром Блума; синдром Марфана; синдром Прадера-Вилли; синдром Энгельмана (Ангельмана); тирозинемия.

Хромосома 16 содержит около 90 млн. пар оснований, что составляет чуть менее 3 % всего материала ДНК человеческой клетки. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 850 до 1200 генов.

Заболевания, связанные с хромосомой 16: альфа-талассемия; болезнь Крона; поликистозная болезнь почек; семейная средиземноморская лихорадка.

Хромосома 17 человека является частью генома человека и насчитывает более 81 млн. пар оснований, что составляет от 2.5 до 3% всего ДНК-материала клетки. По разным оценкам, содержит от 1200 до 1500 генов.

Некоторые заболевания, ассоциированные с хромосомой 17: белок антионкогена; болезнь Канавана; галактоземия; дефицит длинноцепочечной ацил - коэнзим А дегидрогеназы; рак молочной железы.

Хромосома 18 содержит около 78 млн. пар оснований, что составляет примерно 2,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 300 до 400 генов.

Заболевания, связанные с хромосомой 18: синдром Эдвардса; болезнь Ниманна-Пика; рак поджелудочной железы.

Хромосома 19 содержит более 59 млн. пар оснований, что составляет от 2 до 2,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. Вероятно, она содержит от 1300 до 1700 генов.

Заболевания и расстройства, связанные с хромосомой 19: атеросклероз; болезнь мочи кленового сиропа; гемохроматоз; глутаровая ацидемия; миотоническая дистрофии; синдром Гланцмана-Риникера; синдром Марфана.

Хромосома 20 человека является частью генома человека и насчитывает более 63 млн. пар оснований, что составляет от 2 до 2.5% всего ДНК-материала клетки.

Некоторые заболевания, ассоциированные с генами хромосомы 20: синдром Алажиля; синдром Гланцмана-Риникера.

Хромосома 21 содержит около 48 млн. пар оснований, что составляет 1,5 % всего материала ДНК человеческой клетки. Это самая маленькая из человеческих хромосом. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 300 до 400 генов.

Последовательность нуклеотидов хромосомы 21 была получена и опубликована в рамках проекта «Геном человека» в 2000 году. Это была вторая полностью секвенированная человеческая хромосома.

С хромосомой 21 связаны заболевания: синдром Дауна; аутоиммунный полигландулярный синдром; боковой амиотрофический склероз; гомоцистинурия; дефицит синтетазы голокарбоксилазы.

Хромосома 22 содержит около 51 млн. пар оснований, что составляет примерно от 1,5 до 2 % всего материала ДНК человеческой клетки. Это предпоследняя по величине хромосома, несмотря на номер, она больше  хромосомы 21. Данные по количеству генов на хромосоме в целом разнятся из-за различных подходов к подсчёту. Вероятно, она содержит от 500 до 700 генов.

Последовательность нуклеотидов хромосомы 22 была получена и опубликована в рамках проекта «Геном человека» в 1999 году. Это была первая полностью секвенированная человеческая хромосома.

Первоначально, размер хромосомы 22 был определён как наименьший среди всех человеческих хромосом, но в ходе последующих исследований выяснилось, что хромосома 21 имеет меньший размер. Человеческие хромосомы нумеруются в порядке убывания их размера, поэтому следовало бы изменить названия этих двух хромосом. Однако из-за популярности хромосомы 21, известной в связи с синдромом Дауна, причиной которого обычно является её трисомия, исследователи не стали менять номера хромосом.

Некоторые болезни и расстройства, связанные с хромосомой 22: боковой амиотрофический склероз; предрасположенность к раку молочной железы; синдром Ди Джорджи.

X-хромосома человека содержит около 150 млн. пар оснований, что составляет примерно 5 % ДНК в клетках женщин, 2,5 % в клетках мужчин. Несет более 1400 генов. Хотя у женщин две X-хромосомы, в соматических клетках одна из них деактивирована и образует тельце Барра.

Хромосомные болезни по X-хромосоме: синдром Клайнфельтера; трисомия по Х-хромосоме; синдром Шерешевского — Тёрнера.

X-связанные заболевания: Х-связанная эндотелиальная дистрофия роговицы; Мегалокорнеа; Болезнь Менкеса; X-связанный ихтиоз.

У человека Y-хромосома состоит из 58 млн. пар азотистых оснований, и несёт приблизительно 2% ДНК-материала клетки человека. Хромосома содержит 86 генов, которые кодируют 23 белка.

Заболевания, связанные с Y-хромосомой: синдром Клайнфельтера; XYY синдром; повреждение гена SRY с формированием женского организма XY.

Таким образом, информация, закодированная в геноме человека чрезвычайно обширна. Расшифровка генома человека открывает для науки новые горизонты изучения.

 

 

 

 

 

Предыдущие материалы: Следующие материалы: