Геном человека и молекулярная медицина

Онлайн школа английского языка нового поколения. Более 7 лет предоставляет обучение английскому языку по Skype (Скайп) и является лидером данного направления! Основные преимущества:

  • Вводный урок бесплатно;
  • Большое число опытных преподавателей (нейтивов и русскоязычных);
  • Курсы НЕ на определенный срок (месяц, полгода, год), а на конкретное количество занятий (5, 10, 20, 50);
  • Более 10 000 довольных клиентов.
  • Стоимость одного занятия с русскоязычным преподавателем - от 600 рублей, с носителем языка - от 1500 рублей

Узнать детали


Одним из важных итогов изучения генома человека является появление и быстрое развитие качественно нового раздела медицинской науки — молекулярной медицины, основу которой составляет генетическая уникальность каждого человека. Характерными особенностями молекулярной медицины являются:

  • индивидуальный подход к больному (профилактика, лечение и диагностика любого заболевания основываются на генетических особенностях каждого субъекта, его генетической уникальности);
  • предупредительный (предиктивный) характер молекулярной медицины. Профилактику и лечение можно начинать заранее, до появления реальной развитой картины патологического процесса.

Хорошо известны многие практические достижения молекулярной медицины, связанные с широким внедрением молекулярных методов для решения медицинских задач: диагностика наследственных болезней, геномная дактилоскопия, фармакогеномика, генотерапия, предиктивная медицина и др.

Расшифровка первичной структуры генома человека уже позволила получить информацию, принципиально важную для всех разделов медицины. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина. Предиктивную медицину, в отличие от медицины лечебной и даже превентивной, уместно рассматривать как первый и наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии или патологического процесса.

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о генетическом полиморфизме. Как показывают результаты сравнительного анализа, частота индивидуальной вариабельности молекулярной структуры геномов разных людей составляет около 0,1%. Это означает, что такие различия (замены отдельных букв) встречаются очень часто – примерно через каждые 400 знаков, что предполагает наличие 9000000 замен на каждый геном. Важно, что такие варианты не редко встречаются внутри самих генов. Их результатом могут быть замены букв в генетическом коде (полиморфизмы), в результате которых синтезируются белки с необычными, часто сильно измененными свойствами, отличными от нормальных. Наличие таких функционально различных белков (изоферментов), гормонов и пр. создает уникальный биохимический паттерн каждого человека.

Подобные замены в генах (полиморфизмы) далеко не всегда нейтральны. Они, а точнее продукты таких генов, как правило, работают менее эффективно и делают человека уязвимым к тому, или иному заболеванию. Особенно ярко эту мысль выразил Фрэнсис Коллинз - директор Международной Программы "Геном человека": «Никто из нас не совершенен. Все больше генетических тестов становится доступно и каждый из нас, в конечном счете, обнаруживает у себя мутацию, предрасполагающую к какой-нибудь болезни». Действительно, именно при помощи генетических тестов у человека любого возраста, а при необходимости даже внутриутробно, можно установить предрасположенность к тому или иному заболеванию. При этом, естественно, тестированию подвергаются не все, а только определенные гены (гены «предрасположенности», то есть гены, полиморфизмы (мутации) которых совместимы с жизнью, но при определенных неблагоприятных воздействиях внешних факторов (лекарства, диета, загрязнения воды, воздуха и пр.) или продуктов других генов могут быть причиной различных, так называемые мультифакториальных заболеваний. Существенно подчеркнуть, что причиной большинства заболеваний являются мутации не отдельных, а многих разных генов (так называемых генных сетей), обеспечивающих соответствующие метаболические процессы. В последнее время именно расшифровка составляющих элементов таких генных сетей при различных заболеваниях, выяснение роли полиморфизмов отдельных генов в их возникновении составляет горячую область предиктивной медицины.

Важным разделом предиктивной медицины является фармакогенетика - выяснение генетически обусловленных особенностей индивидуальной реакции организма на различные фармпрепараты. По некоторым данным ежегодно в мире погибает более 100000 человека в связи с неправильной дозировкой лекарственных веществ, игнорирующей индивидуальную вариабельность действия лекарств. В настоящее время разработаны и широко используются в различных лабораториях и диагностических центрах, многочисленные генетические тесты. Часть из них направлена на выявление носителей мутантных генов, приводящих к различным тяжелым наследственным заболеваниям. Эти тесты особенно актуальны в семьях высокого риска, где уже есть больной ребенок. Они позволяют выяснить в семье носителей соответствующих мутантных генов и предотвратить рождение заведомо больного ребенка после своевременной дородовой (пренатальной) диагностики. Существует, однако, большая группа нейродегенеративных и некоторых онкологических заболеваний, первые клинические проявления которых наблюдаются сравнительно поздно, уже у взрослых. Для таких болезней разработаны методы досимптоматической диагностики.

В настоящее время, как показывает анализ мировой литературы, уже доступны для клинического применения около 150-200 генетических тестов Их широко применяют в различных центрах США и стран Западной Европы, особенно во Франции, Великобритании и в Германии. Во Франции, например, разработана и уже используется в медицинской практике система SESAM (System Expert Specialisee aux Analyae Medicale). Она основана на компьютерной интерпретации результатов генетического тестирования, а так же результаты биохимических, серологических и иммунологических анализов. В ходе ее выполнения уже используют свыше 80 тестов, которые обрабатывают при помощи специальной компьютерной программы. Особенно существенный вклад вносит данная программа в Предиктивную Медицину. Основной упор при этом делается на интерпретацию результатов различных генетических тестов, и, в первую очередь, тестов по изучению состояния генов системы детоксикации, ответственных за чувствительность человека к самым различным внешним воздействиям, особенно к химическим препаратам, лекарствам и другим ксенобиотикам. В Великобритании уже началось осуществление масштабного проекта по созданию Биобанка, содержащего генетическую информацию более 500000 британцев разных рас и этнических групп с целью изучения диабета, рака, болезни Альцгеймера, сердечнососудистых заболеваний. Предполагается, что данный проект, в случае его успешной реализации, станет началом новой эры в медицине, так как с его помощью станет возможным прогнозировать и лечить заболевания, основываясь на индивидуальных генетических особенностях пациентов.

Программа массовой генетической паспортизации всего населения и, прежде всего, молодежи уже начата в Эстонии. В России такая программа пока отсутствует. Однако различные предиктивные генетические тесты уже проводятся в разных молекулярных лабораториях и центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Томска и Уфы. Список болезней с наследственной предрасположенностью и соответствующими им генными сетями и аллельными вариантами отдельных генов, для которых генетическое тестирование в Санкт-Петербурге уже разработано, приведены в таблице 3.

 

 

 

 

 

 

Таблица 3

Генетические  полиморфизмы, ассоциированные с некоторыми заболеваниями внутренних органов и систем.

Ген и полиморфизм

Заболевание

Аполипопротеина Е (Cys112Arg, Arg158Cys)

Параоксаназы (Gln192Arg)

Аполипопротеина C III (C/G, позиция 5163)

Аполипопротеина (а) (C/T, позиция +93)

Ингибитора активатора плазминогена-1 (4G/5G промотор, позиция - 675)

Ангиотензинконвертирующего фермента (I/D, интрон 16)

V фактора системы свертывания крови (Arg506Gln)

VII фактора системы свертывания крови (Arg353Glu)

VII фактора системы свертывания крови (I/D промотор, позиция 323)

Метилентетрагидрофолатредуктазы (С/Т, позиция 667)

Ишемическая болезнь сердца1,3

Ангиотензинконвертирующего фермента (I/D, интрон 16)

Ангиотензиногена (Met235Thr)

Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия)1,3

Аполипопротеина Е (Cys112Arg? Arg158Cys)

Болезнь Альцгеймера1

Семейства главного комплекса гистосовместимости HLA DR и DQ (аллели DR3 и DR4)

Mic-A (5 копийный повтор 3 нуклеотидов в экзоне 5)

VDR3 (Fokl, Apal, Taql полиморфизмы – f, a, t аллели)

Сахарный диабет I типа3

Ангиотензинконвертирующего фермента (I/D, интрон 16)

Ингибитора активатора плазминогена – 1 (4G/5G промотор, позиция -  675)

Сахарный диабет II типа1

Ангиотензинконвертирующего фермента (I/D, интрон 16)

Эндотелиальный NO-синтазы (4 и 5 копийные повторы 27 нуклеотидов в интроне 4)

Диабетическая нефропатия при диабете I типа3

GSTM 1 (0/0)

GSTT 1 (0/0)

GSTP 1(аллель В)

L-MYC (L/S, интрон 2)

CYP-17 (Msp A1-Msp A1+)

CYP-19 (TTTA, интрон 5)

P53-6 (Msp1+/Msp1-, интрон 6)

P53-16(119/135, интрон 3)

P53-72 (Bst U1+/Bst U1-,экзон 4)

Рак молочной железы2,3

GSTM 1 (0/0)

GSTT 1 (0/0)

NAT-2 (S/S медленная форма)

CYP1A1(Ile/Val полиморфизм, экзон 7)

P53-6 (Msp1+/Msp1-, интрон 6)

P53-16(119/135, интрон 3)

P53-72 (Bst U1+/Bst U1-,экзон 4)

L-MYC (L/S, интрон 2)

Рак легкого2,3

HPV

P53-6 (Msp1+/Msp1-, интрон 6)

P53-16(119/135, интрон 3)

P53-72 (Bst U1+/Bst U1-,экзон 4)

Рак шейки матки2

GSTM 1 (0/0)

GSTT 1 (0/0)

NAT-2 (S/S медленная форма)

Рак толстой кишки3

GSTM 1 (0/0)

GSTT 1 (0/0)

Рак мочевого пузыря3

Андрогенного рецептора (AR)

P53-6 (Msp1+/Msp1-, интрон 6)

P53-16(119/135, интрон 3)

P53-72 (Bst U1+/Bst U1-,экзон 4)

Рак предстательной железы2,3

Гиперплазия предстательной железы2

L-MYC (L/S, интрон 2)

P53-6 (Msp1+/Msp1-, интрон 6)

P53-16(119/135, интрон 3)

P53-72 (Bst U1+/Bst U1-,экзон 4)

Неблагоприятный прогноз течения некоторых онкологических заболеваний2

Рецептора дофамина

DRD-2A (Taq 1+/Taq 1-)

DRD-2B (Taq 1+/Taq 1-)

Предрасположенность к патологическим пристрастиям: наркомании, табакокурению, алкоголизму2

GSTM 1 (0/0)

GSTT 1 (0/0)

Бронхиальная астма3

Метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (С/Т, позиция 667)

Метионинсинтезредуктазы MTRR (A/G,позиция 66)

Дефект заращения невральной трубки3

Фактора V(G/A, позиция 1691)

Наследственная тромбофилия1,3

mEPHX (Y113H, T/C, экзон 3)

Хронический обструктивый бронхит, эмфизема легких3

VDR3 (T/C,экзон 9, Taq1 сайт)

COL1A1 (G/T, позиция 1377, Sp1 сайт)

CALCR (T/C, позиция 477, Alu1 сайт)

Остеопороз3

CCR-5 (del 32)

Устойчивость к ВИЧ-инфекции3

IT-15

Хорея Гентингтона3

GSTM 1 (0/0)

NAT-2 (S/S медленная форма)

Эндометриоз3

GSTM 1 (0/0)

GSTT 1 (0/0)

GSTР1

Привычное невынашивание плода3

 

Естественно, что гены системы детоксикации (они же - гены метаболизма) представляют собой лишь одно из многих семейств генов, тестирование которых важно для целей предиктивной медицины. Существенная роль в наследственной предрасположенности принадлежит и другим генам, в частности, генам, контролирующим трансмембранный перенос метаболитов, а так же генам, продукты которых играют ключевую роль в клеточном метаболизме (гены-триггеры).

Таким образом, как ни печально, приходится признать, что человек рождается уже с набором генов, предрасполагающих его к тому, или иному тяжелому заболеванию. Причем в каждой семье и у каждого человека выраженность наследственной предрасположенности к конкретной болезни сугубо индивидуальна. Тестирование соответствующих генов позволяет не только выявить лиц с повышенным риском этих и других мультифакториальных заболеваний, но и оптимизировать стратегию их лечения.

Существенно подчеркнуть, что достаточно объективная информация о наследственной предрасположенности к любому мультифакториальному заболеванию, которую мы унаследовали от родителей, может быть получена в результате тестирования не одного или двух, но сразу нескольких различных генов - главных генов предрасположенности в той или иной генной сети. В настоящее время методы тестирования многокомпонентных геннных сетей разработаны для более 25 мультифакториальных заболеваний. Идентификация всех генов человека, открытие новых генных сетей неизмеримо увеличивает возможности генетического тестирования наследственной предрасположенности и медико-генетического консультирования. Существенную помощь в этом могут оказать новые технологии. В частности, методы анализа с помощью микрочипов, которые позволяет одномоментно тестировать тысячи генетических полиморфизмов у одного человека или сразу несколько полиморфизмов у многих тысяч людей. Последний подход особенно важен для суждения о генетической структуре населения целого государства, что важно для планирования наиболее эффективной системы профилактики частых мультифакториальных болезней.

В настоящее время во многих диагностических центрах России широко применяются молекулярные методы с целью диагностики генных болезней, выявления гетерозиготного носителъства патологических мутаций в семьях высокого риска, для досимптоматической диагностики болезней с поздней манифестацией и с целью идентификация личности (геномной дактилоскопии). Постепенно набирает силу генетическое тестирование в рамках предиктивной (предсказательной) медицины. Очевидно, что в результате этих исследований происходит накопление генетических данных как о геноме отдельных индивидуумов, так и о целых семьях, т.е. постепенно формируются индивидуальные и семейные базы ДНК-данных. Такая база ДНК-данных и является «генетическим паспортом». Информация, содержащаяся в этом поистине уникальном документе, должна помочь избежать жизненных коллизий, связанных с игнорированием индивидуальных особенностей своего генома, т.е. своей наследственности. Она позволяет полнее реализовать свои врожденные генетические способности и представляет несомненную ценность для потомков.

Повсеместное внедрение в современную медицину методов молекулярной диагностики уже сделало реальной идею создания генетического паспорта. Он уже существует de facto, и число генетических тестов, составляющих его основу, быстро увеличивается.

Важно отметить, что генетическая карта в полном варианте должна включать результаты исследования не только генов предрасположенности, но и бессимптомного носительства мутаций генов наиболее частых наследственных болезней (гемофилии, муковисцидоза, фенилкетонурии и др.). Кроме того, такой паспорт должен содержать информацию о кариотипе пациента, а также его уникальный генетический номер. В настоящее время диагностические возможности существующих молекулярных лабораторий и центров России, в том числе и Санкт-Петербурга, позволяют обеспечить достаточно полный набор таких генетических тестов. Один из вариантов «генетического паспорта», разработанного в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН, приведен на рисунке 1.

В ближайшем будущем такой генетический паспорт может быть рекомендован к применению в клинической практике, а генетическое тестирование станет столь же рутинным, как и другие лабораторные анализы (определение группы крови и резус-фактора, тесты на инфекционные болезни и пр.).

Согласно рекомендациям ВОЗ, генетическое тестирование должно проводиться с учетом добровольного, сознательного согласия тестируемого. Формально это означает, что важная генетическая информация может быть получена сравнительно поздно, когда ее полезность для обследуемого и его близких родственников уже в значительной мере утрачена. Однако, принимая во внимание значение этих данных для здоровья ребенка, гармоничного формирования его личности, рационального питания, эффективного образования, спортивных занятий, оптимальной профориентации и прочее, составление такого генетического паспорта в раннем возрасте представляется вполне оправданным уже сегодня.

Нельзя исключить, что по мере решения этических и социальных проблем, связанных с исследованиями генома человека, генетическое тестирование будет проводиться значительно чаще и в более раннем возрасте, чем рекомендуется в настоящее время.

Составление генетического паспорта любого объема для дееспособных граждан должно приветствоваться. Данный медицинский документ оказал бы существенную помощь при проведении экспертизы состояния здоровья подростков, а также оценки потенциального риска развития ряда заболеваний у юношей призывного возраста.

Чрезвычайно актуальным представляется генетическое тестирование для будущих супругов, спортсменов-профессионалов, людей экстремальных профессий и лиц, просто заинтересованных в информации о собственном геноме. Серьезно обсуждается большая практическая значимость генетической карты беременной, один из вариантов которой разработан в Институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга РАМН.

Рисунок 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Предыдущие материалы: Следующие материалы: