Проблемы генной терапии

Генная терапия — не новая область; он развивался десятилетиями. Однако, несмотря на все усилия исследователей по всему миру, генная терапия имела лишь ограниченный успех. Почему?
Генная терапия представляет собой одну из величайших технических проблем современной медицины. Очень сложно внедрить новые гены в клетки организма и поддерживать их работу. И есть финансовые проблемы: может ли компания получить прибыль от разработки генной терапии для лечения редкого заболевания? Если нет, то кто будет разрабатывать и оплачивать эти жизненно важные методы лечения?
Давайте рассмотрим некоторые из основных проблем генной терапии.

При некоторых заболеваниях генная терапия будет работать только в том случае, если мы сможем доставить нормальный ген в большое количество клеток — скажем, в несколько миллионов — в ткани. И они должны быть в правильных клетках, в правильной ткани. Как только ген достигает места назначения, его необходимо активировать или включить, чтобы создать белок, который он кодирует. И как только он включен, он должен оставаться включенным; клетки имеют привычку отключать гены, которые слишком активны или проявляют другое необычное поведение.
Внесение изменений в неправильные клетки Нацеливание гена на правильные клетки имеет решающее значение для успеха любого лечения генной терапией. Однако не менее важно следить за тем, чтобы ген не внедрялся не в те клетки. Доставка гена в неправильную ткань была бы неэффективной и могла бы вызвать проблемы со здоровьем у пациента.
Например, неправильное нацеливание может включать терапевтический ген в зародышевую линию пациента или репродуктивные клетки, которые в конечном итоге производят сперму и яйцеклетки. Если это произойдет, пациент передаст введенный ген своим детям. Последствия будут варьироваться в зависимости от гена.

Наша иммунная система очень хорошо борется с злоумышленниками, такими как бактерии и вирусы. Векторы доставки генов должны иметь возможность избегать естественной системы наблюдения организма. Нежелательный иммунный ответ может вызвать серьезное заболевание или даже смерть.
История Джесси Гелсингер иллюстрирует эту проблему. Гелсингер, у которого было редкое заболевание печени, участвовал в испытании генной терапии в 1999 году. Он умер от осложнений воспалительной реакции вскоре после получения дозы экспериментального аденовирусного вектора. Его смерть на время остановила все испытания генной терапии в Соединенных Штатах, что вызвало столь необходимую дискуссию о том, как лучше всего регулировать экспериментальные испытания и сообщать о проблемах со здоровьем у пациентов-добровольцев.
Один из способов, с помощью которого исследователи избегают запуска иммунного ответа, заключается в доставке вирусов в клетки за пределами тела пациента. Другой способ — дать пациентам лекарства для временного подавления иммунной системы во время лечения. Исследователи используют самую низкую дозу вируса, которая является эффективной, и, когда это возможно, они используют векторы, которые с меньшей вероятностью вызывают иммунный ответ.

Хорошая генная терапия — это та, которая будет продолжаться. В идеале введенный ген будет продолжать работать до конца жизни пациента. Чтобы это произошло, введенный ген должен стать постоянной частью генома клетки-мишени, обычно путем интеграции или «вшивания» себя в собственную ДНК клетки. Но что произойдет, если ген встроится в неподходящее место, нарушив работу другого гена?
Это произошло в двух испытаниях генной терапии, направленных на лечение детей с Х-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД). Люди с этим расстройством практически не имеют иммунной защиты от бактерий и вирусов. Чтобы избежать инфекций и болезней, они должны жить в полностью свободной от микробов среде.
В период с 1999 по 2006 год исследователи тестировали лечение генной терапией, которое восстанавливало функцию ключевого гена gamma c в клетках иммунной системы. Лечение оказалось очень успешным, восстановив иммунную функцию у большинства детей, которые его получили.
Но позже у 5 детей развился лейкоз, рак крови. Исследователи обнаружили, что недавно перенесенный ген гамма-с встроился в ген, который обычно помогает регулировать скорость деления клеток. В результате клетки начали бесконтрольно делиться, вызывая лейкемию. Врачи успешно лечили 4 пациентов химиотерапией, но пятый умер.
Этот досадный инцидент вызвал серьезные опасения по поводу безопасности, и с тех пор исследователи разработали более безопасные способы введения генов. Некоторые новые векторы имеют функции, которые нацелены на интеграцию ДНК в определенные «безопасные» места в геноме, где это не вызовет проблем. А гены, введенные в клетки за пределами пациента, можно проверить, чтобы увидеть, где они интегрировались, прежде чем они будут возвращены пациенту.

Многие генетические заболевания, которые потенциально можно лечить с помощью генной терапии, встречаются крайне редко, некоторые из них затрагивают только одного человека из миллиона. Генная терапия может спасти жизнь этим пациентам, но высокая стоимость разработки лечения делает ее непривлекательной для фармацевтических компаний.
Разработка новой терапии, в том числе ее проведение через клинические испытания, необходимые для одобрения правительством, обходится очень дорого. При ограниченном количестве пациентов, с которых можно возместить эти расходы, разработчики могут никогда не заработать деньги на лечении таких редких генетических заболеваний. А некоторые пациенты никогда не смогут себе их позволить.
Некоторые заболевания, которые можно лечить с помощью генной терапии, такие как рак, встречаются гораздо чаще. Однако многие многообещающие подходы к генной терапии индивидуальны для каждого пациента. Например, собственные клетки пациента могут быть изъяты, модифицированы терапевтическим геном и возвращены пациенту. Такой индивидуальный подход может оказаться очень эффективным, но и дорогостоящим. Цена на него гораздо выше, чем на лекарства, которые можно производить оптом, что позволяет быстро окупить затраты на их разработку.
Если фармацевтические компании сочтут генную терапию слишком невыгодной, кто будет ее разрабатывать? Правильно ли делать дорогие методы лечения доступными только для богатых? Как мы можем сделать генную терапию доступной для всех, кто в ней нуждается?