Синдром ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы — это генетическое заболевание, в основном характеризующееся умственной отсталостью и вызываемое мутациями в гене FMR1 на Х-хромосоме.

Характеристики синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы — наиболее частая наследственная причина умственной отсталости. Мужчины с синдромом ломкой Х-хромосомы обычно имеют умеренную умственную отсталость, в то время как женщины с синдромом ломкой Х-хромосомы обычно имеют легкую умственную отсталость. Задержки в развитии (то есть задержки в речи, речи, двигательных, социальных или мыслительных навыках) наблюдаются почти у каждого человека с синдромом ломкой Х-хромосомы. Люди с синдромом ломкой Х-хромосомы также могут иметь поведение (например, плохой зрительный контакт, повторяющееся использование языка, хлопанье руками), обычно наблюдаемое у детей с аутизмом, импульсивностью, гиперактивностью и социальной тревожностью. Легкие сердечные аномалии, такие как пролапс митрального клапана (т. Е. Негерметичный клапан сердца), косоглазие (т. Е. Проблемы с выравниванием глаз), очень гибкие пальцы и плоскостопие, являются общими признаками этого состояния.

Диагностика и тестирование

Изменения или мутации в гене FMR1 вызывают синдром ломкой Х-хромосомы. Этот ген вырабатывает белок, называемый хрупким белком умственной отсталости 1 (FMRP), который играет важную роль в нормальном развитии мозга. Ген FMR1 содержит трехбуквенный код CGG, который повторяется снова и снова, поэтому он известен как «повтор CGG». Количество повторов CGG может отличаться от одного человека к другому. Люди, у которых нет синдрома ломкой Х-хромосомы, обычно имеют от 5 повторов CGG (например, CGG-CGG-CGG-CGG-CGG) до 44 повторов CGG. Однако люди с синдромом ломкой Х-хромосомы обычно имеют аномально высокое количество повторов CGG, которое может варьироваться от более 200 до нескольких тысяч повторов. Большое количество повторов CGG известно как расширенный повтор CGG и называется «полной мутацией». Эти полные мутации могут иметь другое химическое изменение, называемое «метилированием». Это означает, что к нему присоединяется химическое вещество, называемое метильной группой (атом углерода и три атома водорода). Когда ген «метилирован», он «выключен» и не производит белок. Люди с синдромом ломкой Х-хромосомы обычно имеют метилированную полную мутацию, поэтому ген FMR1 выключен и не производит FMRP.

Наблюдение

Лечение синдрома ломкой Х-хромосомы часто включает интенсивную образовательную и поведенческую терапию. Лечение некоторыми лекарствами также может помочь с поведенческими особенностями, наблюдаемыми при синдроме ломкой Х-хромосомы. Также рекомендуются регулярные медицинские осмотры, включая мониторинг высокого кровяного давления и развития пролапса митрального клапана.

Режим наследования

Синдром ломкой Х-хромосомы наследуется по доминантному типу Х-хромосомы. Поскольку ген FMR1 расположен на X-хромосоме, у мужчин есть одна копия гена, а у женщин — две копии гена. Таким образом, если у мужчин есть метилированная полная мутация, их единственная копия гена FMR1 не работает, и они страдают синдромом ломкой Х-хромосомы. У женщин также может быть синдром ломкой Х-хромосомы, однако у них обычно более легкая умственная отсталость. Поскольку у женщин есть две копии гена FMR1, если у них есть одна копия метилированной полной мутации, их другой ген FMR1 обычно работает. Это позволяет производить некоторое количество белка FMR1. Вот почему только около половины женщин с полной мутацией имеют синдром ломкой Х-хромосомы и почему у них обычно менее серьезная умственная отсталость, чем у мужчин.

Количество повторов FMR1 CGG, которые есть у человека, попадает в одну из четырех категорий (см. Таблицу ниже).

Лица с 45–54 повторами CGG (т.е. средний диапазон) не подвержены риску рождения ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Однако количество повторов CGG, которые передаются самкой с повторами CGG в этом диапазоне, может немного увеличиться в следующем поколении (например, мать с 50 повторами CGG может иметь ребенка с 55 повторами CGG). Носители премутации — это люди, которые имеют от 55 до 200 повторов CGG. Премутации считаются «нестабильными» при передаче от матери. Это означает, что когда премутация передается от матери к ее ребенку, премутация может перерасти в полную мутацию у ребенка (например, мать с 80 повторами CGG может иметь ребенка, у которого более 200 повторов CGG). Таким образом, женщины-носительницы премутации рискуют иметь ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы.

Большинство носителей премутации не имеют умственной отсталости, но у некоторых могут быть расстройства настроения, такие как тревога или депрессия. Носители премутации подвержены риску состояния, называемого синдромом хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии (см. Профиль признаков), а женщины-носители премутации также подвержены риску состояния, называемого хрупкой Х-ассоциированной первичной недостаточностью яичников (см. Профиль признаков).

Риск для членов семьи

Матери людей с синдромом ломкой Х-хромосомы являются либо носителями премутации (т. Е. 55-200 повторов CGG) или полной мутации (т. Е. Более 200 повторов CGG). Женщины-носительницы премутации имеют 50% шанс передачи своей аномальной копии гена FMR1 при каждой беременности и рискуют родить ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Однако вероятность того, что премутация у матери расширится до полной мутации у ее ребенка, соответствует количеству повторов CGG в ее премутации (т. Е. Чем больше число, тем выше риск). Самки с полной мутацией (т. Е. Более 200 повторов CGG) имеют 50% шанс при каждой беременности иметь самца с синдромом ломкой Х-хромосомы.

Мужчины-носители премутации имеют 100% шанс передать свою аномальную копию гена FMR1 всем своим дочерям. При передаче от отца к дочери презумпции обычно не расширяются. Это означает, что дочери обычно являются носителями премутации и не страдают синдромом ломкой Х-хромосомы. Самцы с синдромом ломкой Х-хромосомы обычно не размножаются.

Использованная литература

• Finucane, B. et al. (2012). «Генетическое консультирование и тестирование на мутации гена FMR1: практические рекомендации национального общества генетических консультантов». Журнал генетического консультирования, 21 (6): 752-760.
• Hersh, J. et al. (2011). «Наблюдение за здоровьем детей с синдромом ломкой Х-хромосомы». Педиатрия 127 (5): 994-1006.
• Nolin, S. et al. (2003). «Семейная передача повторения FMR1 CGG». Американский журнал генетики человека 59 (6): 1252-1261.
• Nolin, S. et al. (2011). «Хрупкий Х-анализ 1112 пренатальных образцов с 1991 по 2010 год». Пренатальная диагностика 31 (10): 925-931.
• Саул Р.А., Тарлтон Дж. (Обновлено 26 апреля 2012 г.). Заболевания, связанные с FMR1. В: GeneReviews на сайте GeneTests Medical Genetics Information Resource (онлайн-база данных). Авторские права, Вашингтонский университет, Сиэтл. 1997-2013.