Врожденный дискератоз

Врожденный дискератоз — это редкое генетическое заболевание, при котором люди имеют повышенный риск недостаточности костного мозга в дополнение к определенным аномалиям кожи и ногтей, а также белым пятнам во рту. Это может быть вызвано мутациями в одном из множества различных генов.

Характеристики врожденного дискератоза

Врожденный дискератоз (DC) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся повышенным риском недостаточности костного мозга (BMF) в дополнение к трем классическим признакам: аномалии кожи, аномалии ногтей рук и ног и белые пятна во рту.

Почти у всех людей с ДК разовьется КБМ, причем 90% этих случаев наступает к 30 годам. Рак также чаще встречается у пациентов с ДК, особенно рак костного мозга, головы, шеи и языка. Не все люди с DC имеют одинаковые симптомы, даже в одной семье; у некоторых будет только BMF, в то время как у других может быть рак и другие, более серьезные признаки. Некоторые из этих связанных функций могут включать очень медленный рост во время беременности, небольшой размер головы и гениталий, недоразвитие мозга, задержку развития, аномалии глаз, зубов и волос, а также заболевания легких, печени и костей (особенно бедра и плечи). Средний возраст диагноза ДК составляет 15 лет, но он может сильно варьироваться от появления при рождении до 75 лет. Есть две особо тяжелых формы DC.

Диагностика и тестирование

В настоящее время известно, что DC представляет собой заболевание укороченных теломер, концов хромосом, состоящих из множества повторов одной и той же последовательности ДНК. Длина теломер контролируется ферментом теломеразой. Этот фермент играет важную роль в определении времени роста и деления клеток. Самый точный метод тестирования на постоянный ток называется FISH по теломерному потоку. Этот тип теста изучает длину теломер в лейкоцитах.

Было идентифицировано семь генов, вызывающих DC: DKC1, TERT, TERC, WRAP53, NOP10, NHP2 и TINF2. Каждый из этих генов вырабатывает белок, который играет роль в пути длины теломер. Считается, что мутации или изменения в любом из этих генов мешают этому пути, что приводит к очень коротким теломерам у пораженных людей. Приблизительно у 50% людей с ДК имеется идентифицируемая мутация в одном из этих генов.

Наблюдение

Лечение врожденного дискератоза часто включает в себя тщательное обследование кожи и ногтей, регулярные стоматологические осмотры и регулярные клинические осмотры у специалиста по голове и шее и гематолога. Дополнительный скрининг может включать специальные анализы крови, аспирацию и биопсию костного мозга (т. Е. Образец костного мозга, удаленный с помощью иглы), функциональные тесты легких, ультразвуковое исследование печени, а также тщательное кожное и гинекологическое обследование.

Людям с DC, у которых есть BMF, требуется специальное лечение для их BMF, поэтому очень важно поставить диагноз DC, прежде чем составлять планы лечения. Единственное известное лекарство от этого состояния — трансплантация костного мозга (то есть замена нездоровых клеток костного мозга на здоровые клетки костного мозга от донора), хотя это может быть рискованно для пациентов с DC, у которых есть другие сложные медицинские проблемы. Любой родственник пострадавшего, который рассматривает возможность донорства костного мозга, должен сначала пройти тестирование на DC. Некоторые другие лекарства, такие как определенные гормоны, показали свою эффективность при лечении BMF из-за постоянного тока, но их следует использовать с осторожностью из-за побочных эффектов и взаимодействия с другими лекарствами.

Режим наследования

Врожденный дискератоз может быть унаследован по одному из трех типов наследования: Х-сцепленный рецессивный, аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный. Они объясняются ниже.

Х-сцепленное рецессивное наследование:

Мутации в гене DKC1 вызывают Х-сцепленные ДК. Х-сцепленный рецессивный паттерн означает, что у женщин обе копии гена (то есть по одной на каждой Х-хромосоме) должны иметь изменение или мутацию, тогда как у мужчин только одна копия гена должна иметь мутацию, чтобы быть затронутым. Говорят, что самка с мутацией в одной копии гена на Х-хромосоме является «носителем» Х-сцепленного состояния и обычно не страдает.

Аутосомно-доминантное наследование:

Мутации в генах TERC, TINF2 и TERT наследуются по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что наследования одной мутации достаточно, чтобы человек был затронут и у него появились признаки DC. Мутация может быть унаследована от затронутого родителя или может возникать заново (de novo) у пораженного ребенка.

Аутосомно-рецессивное наследование:

Мутации в генах WRAP53, NHP2 и NOP10 наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Этот образец наследования означает, что индивидуум должен унаследовать две мутации (т. Е. По одной от каждого родителя), чтобы быть затронутым. Если оба родителя являются носителями мутации, вероятность рождения ребенка с этим заболеванием составляет 1 из 4 (25%) при каждой беременности.

Риск для членов семьи

Риск для членов семьи зависит от характера наследования.

Х-сцепленное рецессивное наследование:

Если отец поражен DC, его дочери будут носителями DC, а его сыновья не пострадают. Если мать является носителем DC, у каждой дочери есть шанс 1 из 2 (т. Е. 50%) быть носителем, а у каждого сына есть шанс 1 из 2 (т.е. 50%) быть затронутым DC.

Аутосомно-доминантное наследование:

Риск для членов семьи зависит от того, есть ли у человека с DC один из родителей, затронутых DC. Если родитель также страдает этим заболеванием, риск рождения ребенка с DC составляет 50% при каждой беременности. Если у одного из родителей нет постоянного тока, риск того, что другие братья и сестры затронуты, очень низок.

Аутосомно-рецессивное наследование:

Родители ребенка с ДК являются носителями ДК. Если брат или сестра ребенка с DC не затронуты, он / она имеет шанс 2 из 3 (66%) быть носителем DC.

Использованная литература

• Нельсон, Северная Дакота. и другие. (2012). «Врожденный дискератоз как нарушение поддержания теломер». Исследование мутаций 730 (1-2): 43-51.
• Savage, SA. и другие. (2009). «Врожденный дискератоз». Гематолологические / онкологические клиники Северной Америки 23 (2): 215-231.
• Savage, SA. и другие. (2009). «Врожденный дискератоз: первый семинар NIH по клиническим исследованиям». Детская кровь и рак 53 (3): 520-523.
• Savage SA. (Обновлено 3 января 2013 г.). Врожденный дискератоз. В: GeneReviews на сайте GeneTests Medical Genetics Information Resource (онлайн-база данных). Авторские права, Вашингтонский университет, Сиэтл. 1997-2013.